Généralités sur l'hépatite B
Michelle Martinot-Peignoux, Patrick Marcellin
INSERM U773 - CRB3, Université Paris VII Service d’Hépatologie, Hôpital Beaujon, Clichy
Avec 350 millions de porteurs chroniques dans le monde, soit environ 5% de la population mondiale, le virus de l’hépatite B représente un problème majeur de santé publique. L’évolution de l’infection par le VHB est très variable selon l’âge auquel l’infection est contractée, la région géographique (zone de haute ou faible endémie) et l’état de santé du malade (co-infection avec d’autres virus, qualité de sa réponse immunitaire). La morbidité et la mortalité de l’hépatite B sont moins dues à l’hépatite aiguë, rarement fulminante (moins de 1% des formes symptomatiques) qu’à l’infection chronique évoluant dans 20% à 25% des cas vers une cirrhose avec le risque de complications mortelles (insuffisance hépatique grave ou cancer primitif du foie) responsables de plus de un million de morts par an dans le monde. Le cancer primitif du foie (carcinome hépatocellulaire) est l’un des cancers les plus fréquents, le VHB est impliqué dans 75% des cas.
L’efficacité du traitement de l’hépatite chronique B a nettement progressé au cours des dernières années. L’objectif principal du traitement est d’obtenir une suppression durable de la réplication virale afin d’améliorer les lésions histologiques et donc de réduire le risque d’évolution vers la cirrhose, l’insuffisance hépatocellulaire et le carcinome hépatocellulaire. Afin d’évaluer l’efficacité du traitement et d’assurer le suivi des patients, différents marqueurs virologiques, biologiques, sérologiques et histologiques sont utilisés. La réponse virologique traduite par la diminution, voire la non détectabilité de la charge virale VHB, est le reflet direct de l’efficacité antivirale du traitement. Aujourd’hui, des tests de détection très sensibles, permettent d’obtenir par technique de PCR en temps réel des mesures fiables de l’ADN du VHB sérique. Plus récemment, la quantification de l’antigène HBs (AgHBs) a montré son importance pour prédire la réponse au traitement et mieux identifier les différentes phases de l’hépatite chronique B. La normalisation des transaminases, la négativation de l’antigène HBe (Ag HBe), chez les patients infectés par un virus sauvage, suivi ou non de la détection des anticorps HBe (anti-HBe), et l’amélioration de l’histologie hépatique sont les autres critères permettant de juger de l’efficacité du traitement. Récemment, les recommandations européennes (EASL) ont clarifié les indications et le suivi du traitement (1-2).
Histoire naturelle du HBV
Hépatite aiguë
L’infection virale aiguë est démontrée par la présence AgHBs et d’anti-HBc. Les formes asymptomatiques de l’infection à VHB sont les plus fréquentes et représentent 70 à 80% des hépatites B. La forme symptomatique de l’hépatite aiguë se caractérise par un ictère d’intensité variable et des taux très élevés de transaminases sériques, signes d’une cytolyse hépatique importante. Lorsque la contamination a lieu à la naissance ou durant la petite enfance, l’infection par le VHB entraîne en règle générale une hépatite aiguë asymptomatique associée à un risque élevé (de 90 % à la naissance à 30 % à 4 ans) d’évolution vers une infection chronique. Inversement, lorsqu’elle a lieu après 5 ans, l’infection par le VHB peut entraîner une hépatite aiguë symptomatique (30 % à 50 % des cas) associée à un risque faible d’évolution vers une infection chronique (5 % à 10 %). L’hépatite fulminante est rare (entre 1 % et 0,1 % des cas symptomatiques), elle se caractérise par une importante nécrose hépatique, une hyper-transaminasémie traduisant une cytolyse hépatique massive, et un syndrome hémorragique.
Hépatite chronique
Compte tenu que l’infection chronique par le VHB est en règle générale asymptomatique, la plupart des porteurs chroniques du VHB ne sont pas diagnostiqués et donc non pris en charge et non traités. Ainsi, la maladie évolue le plus souvent silencieusement avec une découverte tardivement, soit de manière fortuite, soit au stade de cirrhose à l’occasion d’une première complication. La chronicité de l’infection est définie par la persistance de l’AgHBs pendant plus de six mois. Parmi les porteurs chroniques du VHB, on distingue deux situations cliniques différentes :
- le portage inactif (autrefois désigné par les termes “porteurs sains” ou “porteurs asymptomatiques”), sans symptôme clinique (charge virale < 20 000 UI/mL, transaminase à taux normal),
- l’hépatite chronique active (taux de transaminase élevé, persistance de l’Ag HBs et/ou HBe).
Cette distinction est essentielle car le pronostic est bon dans le premier cas avec un risque faible de développement de lésions du foie, et en particulier de survenue d’une cirrhose ou d’un CHC; il n’y a pas d’indication à un traitement. Inversement, lors d’une hépatite chronique active, il existe un risque élevé de développement de lésions évolutives du foie avec un risque de cirrhose, puis de complications et de CHC. Le traitement doit être indiqué en fonction du stade de l’hépatite chronique.
Au cours de l’infection chronique, 3 phases distinctes ont été décrites :
- Une première correspond à une phase de « tolérance immunitaire » durant laquelle la réplication virale est importante (détection de l’ADN du VHB et de l’Ag HBe) et les lésions hépatiques minimes (transaminases normales et lésions histologiques hépatiques de nécrose et d’inflammation absentes ou minimes).
- Une seconde phase dite de « clairance immunitaire », correspondant à une diminution de la réplication virale et une augmentation de la réponse immunitaire contre le VHB, caractérisée par une augmentation des transaminases et des lésions inflammatoires marquées. A ce stade, si la réponse immunitaire n’est pas assez vigoureuse, un équilibre s’établit entre la réplication virale et la réponse immunitaire et les lésions d’hépatite chronique s’installent durablement. Si un traitement antiviral n’est pas proposé, le risque de développement d’une cirrhose est important. Ces deux premières phases ont une durée très variable (de quelques mois à des dizaines d’années) en fonction de la date de contamination et du statut immunitaire.
- Une troisième phase dite « non réplicative », correspond au statut de « porteur inactif de l’Ag HBs ». Elle se détermine par la présence de l’Ag HBs, de l’apparition d’anticorps anti-HBe correspondant à une « séroconversion e », d’une faible réplication virale et d’une normalisation des transaminases (absence d’activité de l’hépatite chronique).
Il est important de confirmer le statut de« vrai » porteur inactif, en vérifiant l’absence de signe clinique, biologique ou échographique évocateur d’une fibrose hépatique évoluée ou d’une cirrhose. En effet, une fibrose évoluée, voire une cirrhose, a pu se constituer au cours de la phase d’hépatite chronique active, avant le stade de porteur inactif. Cette distinction est essentielle car les “vrais” porteurs inactifs de l’Ag HBs ont un excellent pronostic avec un risque quasiment nul de complication (en particulier de CHC) (3). En revanche, chez les « faux » porteurs inactifs, le risque de complication est non négligeable. En cas de doute, une ponction biopsie hépatique peut être proposée. Dans tous les cas, une surveillance régulière est recommandée. En effet, chez les « faux » porteurs inactifs de l’Ag HBs, on retrouve dans le foie, des cellules ayant intégré le génome viral et pouvant être à l’origine de processus d’oncogenèse hépatique et des cellules infectés contenant l’ADNccc (circulaire covalent clos) du VHB pouvant être à l’origine d’une réactivation de l’hépatite chronique avec augmentation de la réplication virale (ADN VHB supérieur à 105 copies/ml) et une augmentation des transaminases. Cette réactivation est généralement modérée mais elle peut être sévère (surtout en cas de cirrhose sous-jacente) et peut se prolonger ou se répéter. Cette réactivation peut être due à des virus sauvages avec réversion de l’Ag HBe, mais est surtout due à des virus « mutants pré-C » qui vont se répliquer sans sécréter l’Ag HBe malgré la présence d’anti-HBe. Il s’agit d'une hépatite chronique active AgHBe négatif ou à virus mutant. L'hépatite chronique active Ag HBe négatif apparaît tardivement au cours de l’histoire naturelle de la maladie. L’hépatite chronique active Ag HBe négatif est caractérisée par un taux faible de rémission durable spontanée et par une évolution sévère (risque élevé de complications de cirrhose et de CHC). En France la proportion des malades atteints d’hépatite chronique Ag HBe négatif est en constante augmentation, elle était de 20 % il y a 10 ans, elle représente en 2010 environ de 75 % des malades.